La storia di Fullmetal Alchemist (chiamato anche «Hagaren» o «FMA» dai fan) ha luogo in un mondo di fantasia che somiglia all'inizio del XX secolo (l'ambientazione viene infatti considerata un esempio di steampunk) e riguarda due fratelli, Edward e Alphonse Elric, che hanno uno speciale talento per l'alchimia. Essi infatti sono figli di un famoso alchimista, la cui esistenza è inizialmente sconosciuta, visto che li ha lasciati soli con la madre quando erano ancora molto piccoli.

La madre, Trisha, a causa del dolore per la separazione, finirà per ammalarsi e morirà. I due fratelli, rispettivamente di 9 (Edward) e 8 (Alphonse) anni, tenteranno di resuscitarla tramite una trasmutazione umana, ma finiranno per fallire. Alphonse perderà completamente il proprio corpo, ed Edward la gamba sinistra per il «Principio dello scambio equivalente», fondamento dell'alchimia. Edward riuscirà poi a trasmutare l'anima di Alphonse in un'armatura, offrendo come pegno il braccio destro. Si farà costruire in seguito dall'amica di infanzia Winry Rockbell e dalla zia Pinako Rockbell due Automail (arti artificiali), quindi i due fratelli partiranno per un viaggio alla ricerca della leggendaria pietra filosofale (l'oggetto che permette a un alchimista di trasmutare la materia ignorando lo Scambio Equivalente), cercando così di riottenere il loro corpo perduto